Identifican los 'saboteadores moleculares' de la inmunoterapia en cáncer

Los fármacos de inmunoterapia, los inhibidores del punto de control, han revolucionado el tratamiento del cáncer: muchos pacientes con cánceres no tratables están experimentando remisiones a largo plazo. Desgraciadamnete la mayoría de los pacientes no responden a estos medicamentos, que además funcionan mucho mejor en algunos tipos de cáncer que en otros. ¿Las causas? Ahora, los investigadores de UC San Francisco (EE.UU.) han identificado un fenómeno sorprendente que puede explicar por qué muchos tipos de cáncer no responden a estos medicamentos, y sugiere nuevas estrategias para desatar el sistema inmunológico contra las enfermedades. «En el mejor escenario, como el melanoma, solo del 20% al 30% de los pacientes responden a estos inhibidores, mientras que en otros casos, como el cáncer de próstata, solo hay una tasa de respuesta de un solo dígito», afirma Robert Blelloch, autor principal del estudio publicado en «Cell». En el tejido tumoral, la proteína llamada PD-L1 funciona como una «capa de invisibilidad»: al mostrar el PD-L1 en sus superficies, las células cancerosas se protegen de los ataques del sistema inmunitario. Algunas de las inmunoterapias más exitosas funcionan al interferir con PD-L1 o con su receptor, PD-1, que reside en las células inmunitarias. Cuando se bloquea la interacción entre el PD-L1 y el PD-1, los cánceres pierden su capacidad de esconderse del sistema inmunológico y se vuelven vulnerables a los ataques inmunitarios anticancerígenos. Una razón por la que algunos tumores pueden ser resistentes a estos tratamientos es que no producen PD-L1, lo que significa los inhibidores de los puntos de control no pueden actuar. Los científicos han demostrado que la proteína PD-L1 está presente en niveles bajos, o completamente ausente, en las células tumorales de los pacientes con cáncer de próstata, lo que podría explicar su resistencia a la terapia. La mayoría de los pacientes no responden a estos medicamentos, que además funcionan mucho mejor en algunos tipos de cáncer que en otros Pero en este estuio, el grupo de Blelloch sugiere una solución muy diferente a este rompecabezas. Los investigadores han visti que PD-L1 está siendo producido en masa por estos tumores pero que, en lugar de mostrar la proteína en su superficie, las células cancerosas exportan PD-L1 en molecular cargueros conocidos como exosomas. Estos exosomas llenos de PD-L1 brotan de las células cancerosas y viajan a través del sistema linfático o del torrente sanguíneo a los ganglios linfáticos, los sitios donde se activan las células inmunitarias para proteger el cuerpo. Allí, las proteínas PD-L1 actúan como saboteadores moleculares itinerantes, desarmando a distancia las células inmunitarias y evitando que localicen tumores para montar una ofensiva contra el cáncer. Entonces, en lugar de detener la respuesta inmunitaria en la superficie del tumor, el PD-L1 exosómico puede inhibir las células inmunitarias incluso antes de que lleguen allí. Y a diferencia de la PD-L1 que se encuentra en la superficie del tumor, la PD-L1 exosomal, por razones poco claras, es resistente a los inhibidores de los puntos de control existentes. «La importancia de este es inmediatamente evidente», afirma Mauro Poggio, autor principal del nuevo estudio. «Actualmente en la clínica, no hay medicamentos disponibles que sean capaces de contrarrestar el poder destructivo de la PD-L1 exosomal, por lo que comprender la biología de la PD-L1 exosomal es el primer paso fundamental que podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes». Tijeras moleculares En un experimento complementario, las mismas células cancerosas editadas por las tijereas moleculares -CRISPR- se transplantaron a ratones sanos, seguidas inmediatamente por una serie de inyecciones de exosomas que portaban PD-L1. Incapaces de producir exosomas, las células cancerosas editadas por CRISPR deberían haber sido víctimas del sistema inmunológico. En cambio, los exosomas inyectados pudieron neutralizar la respuesta inmune en nombre del cáncer, lo que permitió que las células cancerosas deficientes en exosomas formaran tumores. Para descubrir cómo la PD-L1 exosomal estaba interfiriendo con el sistema inmunológico, inspeccionaron los ganglios linfáticos de ratones que recibieron células cancerosas editadas por CRISPR o no adulteradas. Los ratones que recibieron las células editadas mostraron una mayor proliferación de células inmunitarias y tenían un mayor número de células inmunitarias activadas en sus nódulos linfáticos, los centros de comando central del sistema inmunitario. Las células tumorales deficientes en el exosoma pueden actuar como 'vacuna' contra la resistencia inmune «Estos datos sugieren un enfoque terapéutico novedoso, donde la supresión de la liberación de PD-L1 en exosomas, ya sea solo o en combinación con los inhibidores actuales del punto de control, podría superar la resistencia en una gran fracción de pacientes actualmente resistentes al tratamiento con Los inhibidores del punto de control solo», comenta Blelloch. Y añade: «Las células tumorales deficientes en el exosoma pueden actuar como 'vacuna' contra la resistencia inmune». En un resultado sorprendente, los investigadores descubrieron que podían usar células cancerosas deficientes en exosomas editadas por CRISPR para inducir una respuesta inmune contra el cáncer dirigida a los tumores que normalmente resisten los ataques inmunitarios. «Se necesita descubrir mucho más acerca de la función de la PD-L1 en el cáncer -concluye Poggio-. Solo estamos rascando la superficie de lo que podría ser un nuevo mecanismo que, si se bloquea, tiene el potencial de suprimir muchos tumores agresivos que actualmente no responden al tratamiento».
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Los fármacos de inmunoterapia, los inhibidores del punto de control, han revolucionado el tratamiento del cáncer: muchos pacientes con cánceres no tratables están experimentando remisiones a largo plazo. Desgraciadamnete la mayoría de los pacientes no responden a estos medicamentos, que además funcionan mucho mejor en algunos tipos de cáncer que en otros. ¿Las causas? Ahora, los investigadores de UC San Francisco (EE.UU.) han identificado un fenómeno sorprendente que puede explicar por qué muchos tipos de cáncer no responden a estos medicamentos, y sugiere nuevas estrategias para desatar el sistema inmunológico contra las enfermedades. «En el mejor escenario, como el melanoma, solo del 20% al 30% de los pacientes responden a estos inhibidores, mientras que en otros casos, como el cáncer de próstata, solo hay una tasa de respuesta de un solo dígito», afirma Robert Blelloch, autor principal del estudio publicado en «Cell». En el tejido tumoral, la proteína llamada PD-L1 funciona como una «capa de invisibilidad»: al mostrar el PD-L1 en sus superficies, las células cancerosas se protegen de los ataques del sistema inmunitario. Algunas de las inmunoterapias más exitosas funcionan al interferir con PD-L1 o con su receptor, PD-1, que reside en las células inmunitarias. Cuando se bloquea la interacción entre el PD-L1 y el PD-1, los cánceres pierden su capacidad de esconderse del sistema inmunológico y se vuelven vulnerables a los ataques inmunitarios anticancerígenos. Una razón por la que algunos tumores pueden ser resistentes a estos tratamientos es que no producen PD-L1, lo que significa los inhibidores de los puntos de control no pueden actuar. Los científicos han demostrado que la proteína PD-L1 está presente en niveles bajos, o completamente ausente, en las células tumorales de los pacientes con cáncer de próstata, lo que podría explicar su resistencia a la terapia. La mayoría de los pacientes no responden a estos medicamentos, que además funcionan mucho mejor en algunos tipos de cáncer que en otros Pero en este estuio, el grupo de Blelloch sugiere una solución muy diferente a este rompecabezas. Los investigadores han visti que PD-L1 está siendo producido en masa por estos tumores pero que, en lugar de mostrar la proteína en su superficie, las células cancerosas exportan PD-L1 en molecular cargueros conocidos como exosomas. Estos exosomas llenos de PD-L1 brotan de las células cancerosas y viajan a través del sistema linfático o del torrente sanguíneo a los ganglios linfáticos, los sitios donde se activan las células inmunitarias para proteger el cuerpo. Allí, las proteínas PD-L1 actúan como saboteadores moleculares itinerantes, desarmando a distancia las células inmunitarias y evitando que localicen tumores para montar una ofensiva contra el cáncer. Entonces, en lugar de detener la respuesta inmunitaria en la superficie del tumor, el PD-L1 exosómico puede inhibir las células inmunitarias incluso antes de que lleguen allí. Y a diferencia de la PD-L1 que se encuentra en la superficie del tumor, la PD-L1 exosomal, por razones poco claras, es resistente a los inhibidores de los puntos de control existentes. «La importancia de este es inmediatamente evidente», afirma Mauro Poggio, autor principal del nuevo estudio. «Actualmente en la clínica, no hay medicamentos disponibles que sean capaces de contrarrestar el poder destructivo de la PD-L1 exosomal, por lo que comprender la biología de la PD-L1 exosomal es el primer paso fundamental que podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes». Tijeras moleculares En un experimento complementario, las mismas células cancerosas editadas por las tijereas moleculares -CRISPR- se transplantaron a ratones sanos, seguidas inmediatamente por una serie de inyecciones de exosomas que portaban PD-L1. Incapaces de producir exosomas, las células cancerosas editadas por CRISPR deberían haber sido víctimas del sistema inmunológico. En cambio, los exosomas inyectados pudieron neutralizar la respuesta inmune en nombre del cáncer, lo que permitió que las células cancerosas deficientes en exosomas formaran tumores. Para descubrir cómo la PD-L1 exosomal estaba interfiriendo con el sistema inmunológico, inspeccionaron los ganglios linfáticos de ratones que recibieron células cancerosas editadas por CRISPR o no adulteradas. Los ratones que recibieron las células editadas mostraron una mayor proliferación de células inmunitarias y tenían un mayor número de células inmunitarias activadas en sus nódulos linfáticos, los centros de comando central del sistema inmunitario. Las células tumorales deficientes en el exosoma pueden actuar como 'vacuna' contra la resistencia inmune «Estos datos sugieren un enfoque terapéutico novedoso, donde la supresión de la liberación de PD-L1 en exosomas, ya sea solo o en combinación con los inhibidores actuales del punto de control, podría superar la resistencia en una gran fracción de pacientes actualmente resistentes al tratamiento con Los inhibidores del punto de control solo», comenta Blelloch. Y añade: «Las células tumorales deficientes en el exosoma pueden actuar como 'vacuna' contra la resistencia inmune». En un resultado sorprendente, los investigadores descubrieron que podían usar células cancerosas deficientes en exosomas editadas por CRISPR para inducir una respuesta inmune contra el cáncer dirigida a los tumores que normalmente resisten los ataques inmunitarios. «Se necesita descubrir mucho más acerca de la función de la PD-L1 en el cáncer -concluye Poggio-. Solo estamos rascando la superficie de lo que podría ser un nuevo mecanismo que, si se bloquea, tiene el potencial de suprimir muchos tumores agresivos que actualmente no responden al tratamiento».
 
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