La T CAR frente al cáncer es más segura cuando se activa con un ‘mando a distancia’

A lo largo del último año se han publicado distintos estudios que han demostrado la eficacia de la inmunoterapia con linfocitos T CAR frente a distintos tipos de cáncer, muy especialmente de la sangre –caso del linfoma no Hodgkin y de la leucemia–. Tal es así que la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ya aprobó el pasado mes de agosto, en una decisión calificada como «histórica», el uso de una de estas terapias para el tratamiento de menores y jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria. Sin embargo, y si bien es un tratamiento eficaz, hay ciertas dudas sobre su seguridad. Sobre todo en el caso de su empleo en los tumores sólidos. Y es que existe un riesgo no desdeñable de que los linfocitos T ‘potenciados’ que constituyen la base de esta inmunoterapia ataquen, además de al tumor, al resto de tejidos del organismo. Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues como muestra un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de California en San Diego (EE.UU.),utilizar un ‘mando a distancia’ para activar estos linfocitos a voluntad. Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Proceedings of the National Academy of Sciences», describe un sistema de control remoto que puede ser utilizado para activar los linfocitos T CAR diseñados para combatir un tumor. Para ello, estos linfocitos portan sensores y módulos de transducción genética que pueden ser activados a distancia mediante ultrasonidos amplificados por microburbujas. Como explica Peter Yingxiao Wang, director de la investigación, «existe una necesidad crítica de manipular las células de forma no invasiva y a distancia, muy especialmente para las aplicaciones traslacionales en animales y humanos». Mecanogenética La transferencia adoptiva de linfocitos T o T CAR, también denominada ‘terapia con células anticancerígenas T’, es un tipo de inmunoterapia para el cáncer en la que se extraen linfocitos T del propio paciente, se cultivan en el laboratorio y, una vez alcanzan un número considerable, se vuelven a introducir –o según la terminología científica, ‘transferir adoptivamente’– en el enfermo para que combatan el tumor. Una terapia que, entre otras ventajas, permite que linfocitos extraídos para su cultivo sean manipulados genéticamente con objeto de potenciar su actividad anticancerígena. Así, lo que se hace es añadir a estos linfocitos un receptor de antígeno quimérico –o ‘CAR’– específicamente diseñado para rastrear y destruir a un invasor –o ‘antígeno’– específico, en este caso una célula tumoral. El problema es que estos linfocitos T pueden extralimitarse y ‘cargar’ contra las células sanas. Como explica Peter Yingxiao Wang, «el tratamiento con linfocitos T CAR supone un cambio de paradigma en la estrategia terapéutica para combatir el cáncer. Sin embargo, y previamente a que este tipo de inmunoterapia sea ampliamente adoptado, es necesario superar algunos ‘retos’ importantes. Por ejemplo, las acciones no específicas de estos linfocitos T CAR frente a los tejidos no malignos, lo que puede llegar a amenazar la vida del paciente». El estudio abre la puerta al diseño de una inmunoterapia T CAR con una eficiencia y una precisión sin precedentes frente los tumores sólidos Para tratar de superar este ‘problema’, los autores recurrieron a la ‘mecanogenética’, área de la ciencia que se centra en la manera en la que las fuerzas físicas y los cambios en las propiedades mecánicas de las células y los tejidos influyen sobre la expresión génica. Concretamente, el objetivo era lograr un ‘mando a distancia’ para controlar la activación de los genes de los linfocitos T. Así, y partiendo de la base de que los ultrasonidos provocan alteraciones mecánicas en este tipo de glóbulos blancos, los autores diseñaron un sistema de señales mecánicas para controlar la expresión genética de estas células –o al menos, para decidir cuándo se activa la expresión del CAR. Pero este sistema de control remoto, ¿realmente funciona? Pues sí, cuando menos en el laboratorio. Control remoto En el estudio, los autores descubrieron que las microburbujas conjugadas con la proteína ‘estreptavidina’ se adhieren a la superficie de los linfocitos T y, por tanto, se sitúan muy próximas a sus canales de iones ‘Piezo1’, altamente mecanosensibles. Así, lo que hay que hacer es emitir ondas de ultrasonidos que provoquen que las microburbujas vibren y, de esta manera, estimulen mecánicamente a los canales iónicos Piezo1 para que liberen iones de calcio en el interior de los linfocitos. El resultado es que los iones alteran distintas vías moleculares que inducen la activación de la calcineurina, enzima responsable de la desfosforilación de un factor de transcripción denominado ‘factor nuclear del linfocito T activado’ (NAFT). En consecuencia, y una vez desfosforilado, NAFT es translocado al interior del núcleo celular, donde se unirá a los elementos de los módulos de transducción genética para iniciar la expresión del CAR que, finalmente, posibilitará la detección y destrucción de las células tumorales. Todo muy ‘sencillo’. Como concluye el director de la investigación, «en último término, nuestro trabajo podría dar lugar a una inmunoterapia T CAR con una eficiencia y una precisión sin precedentes frente los tumores sólidos. Todo ello, además, minimizando las toxicidades en el resto del organismo».
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A lo largo del último año se han publicado distintos estudios que han demostrado la eficacia de la inmunoterapia con linfocitos T CAR frente a distintos tipos de cáncer, muy especialmente de la sangre –caso del linfoma no Hodgkin y de la leucemia–. Tal es así que la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ya aprobó el pasado mes de agosto, en una decisión calificada como «histórica», el uso de una de estas terapias para el tratamiento de menores y jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria. Sin embargo, y si bien es un tratamiento eficaz, hay ciertas dudas sobre su seguridad. Sobre todo en el caso de su empleo en los tumores sólidos. Y es que existe un riesgo no desdeñable de que los linfocitos T ‘potenciados’ que constituyen la base de esta inmunoterapia ataquen, además de al tumor, al resto de tejidos del organismo. Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues como muestra un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de California en San Diego (EE.UU.),utilizar un ‘mando a distancia’ para activar estos linfocitos a voluntad. Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Proceedings of the National Academy of Sciences», describe un sistema de control remoto que puede ser utilizado para activar los linfocitos T CAR diseñados para combatir un tumor. Para ello, estos linfocitos portan sensores y módulos de transducción genética que pueden ser activados a distancia mediante ultrasonidos amplificados por microburbujas. Como explica Peter Yingxiao Wang, director de la investigación, «existe una necesidad crítica de manipular las células de forma no invasiva y a distancia, muy especialmente para las aplicaciones traslacionales en animales y humanos». Mecanogenética La transferencia adoptiva de linfocitos T o T CAR, también denominada ‘terapia con células anticancerígenas T’, es un tipo de inmunoterapia para el cáncer en la que se extraen linfocitos T del propio paciente, se cultivan en el laboratorio y, una vez alcanzan un número considerable, se vuelven a introducir –o según la terminología científica, ‘transferir adoptivamente’– en el enfermo para que combatan el tumor. Una terapia que, entre otras ventajas, permite que linfocitos extraídos para su cultivo sean manipulados genéticamente con objeto de potenciar su actividad anticancerígena. Así, lo que se hace es añadir a estos linfocitos un receptor de antígeno quimérico –o ‘CAR’– específicamente diseñado para rastrear y destruir a un invasor –o ‘antígeno’– específico, en este caso una célula tumoral. El problema es que estos linfocitos T pueden extralimitarse y ‘cargar’ contra las células sanas. Como explica Peter Yingxiao Wang, «el tratamiento con linfocitos T CAR supone un cambio de paradigma en la estrategia terapéutica para combatir el cáncer. Sin embargo, y previamente a que este tipo de inmunoterapia sea ampliamente adoptado, es necesario superar algunos ‘retos’ importantes. Por ejemplo, las acciones no específicas de estos linfocitos T CAR frente a los tejidos no malignos, lo que puede llegar a amenazar la vida del paciente». El estudio abre la puerta al diseño de una inmunoterapia T CAR con una eficiencia y una precisión sin precedentes frente los tumores sólidos Para tratar de superar este ‘problema’, los autores recurrieron a la ‘mecanogenética’, área de la ciencia que se centra en la manera en la que las fuerzas físicas y los cambios en las propiedades mecánicas de las células y los tejidos influyen sobre la expresión génica. Concretamente, el objetivo era lograr un ‘mando a distancia’ para controlar la activación de los genes de los linfocitos T. Así, y partiendo de la base de que los ultrasonidos provocan alteraciones mecánicas en este tipo de glóbulos blancos, los autores diseñaron un sistema de señales mecánicas para controlar la expresión genética de estas células –o al menos, para decidir cuándo se activa la expresión del CAR. Pero este sistema de control remoto, ¿realmente funciona? Pues sí, cuando menos en el laboratorio. Control remoto En el estudio, los autores descubrieron que las microburbujas conjugadas con la proteína ‘estreptavidina’ se adhieren a la superficie de los linfocitos T y, por tanto, se sitúan muy próximas a sus canales de iones ‘Piezo1’, altamente mecanosensibles. Así, lo que hay que hacer es emitir ondas de ultrasonidos que provoquen que las microburbujas vibren y, de esta manera, estimulen mecánicamente a los canales iónicos Piezo1 para que liberen iones de calcio en el interior de los linfocitos. El resultado es que los iones alteran distintas vías moleculares que inducen la activación de la calcineurina, enzima responsable de la desfosforilación de un factor de transcripción denominado ‘factor nuclear del linfocito T activado’ (NAFT). En consecuencia, y una vez desfosforilado, NAFT es translocado al interior del núcleo celular, donde se unirá a los elementos de los módulos de transducción genética para iniciar la expresión del CAR que, finalmente, posibilitará la detección y destrucción de las células tumorales. Todo muy ‘sencillo’. Como concluye el director de la investigación, «en último término, nuestro trabajo podría dar lugar a una inmunoterapia T CAR con una eficiencia y una precisión sin precedentes frente los tumores sólidos. Todo ello, además, minimizando las toxicidades en el resto del organismo».
 
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